【说实话】正常健康的女性子宫内膜也有大量的致癌突变,很多突变在 10 岁之前产生
2022-03-17 00:07:13 来源: 曲靖白癜风医院 咨询医生
英国维康基金会桑格研究所Moore据报道,健康的人体组织中有许多细胞携带致癌的驱动突变,有时出现在人生的头十年。研究人员通过对女性受试者子宫内膜的全基因测序,全面总结了子宫内膜中基因突变的速率和模式。(Nature.2020;580:640-646.)了解正常组织如何引起癌症对于改善预防、尽快发现和治疗癌症至关重要。过去的癌症研究主要分析癌症组织,分析主要癌症基因,缺乏对正常组织的相应分析。一个原因是患者的癌症组织可以从活检或手术中获得,正常组织的样本要少得多,没有建立完美的收集方法。研究人员旨在从28例19例中分析健康子宫内膜组织中的癌基因突变~81岁女性获得257个正常子宫内膜腺体。子宫内膜活检的原因包括:生殖问题(14人)、子宫切除术(2人)、器官捐献后残留组织(8人)。另外4人是非妇科相关疾病死亡后的尸检样本。研究人员通过激光捕获显微解剖技术,将子宫内膜腺分离,将子宫内膜腺的上皮组织与周围基质细胞分离,采用专门开发的测序技术对少量细胞进行分离DNA序列分析,对分离的子宫内膜腺体进行全基因组测序,并与同一个体的其他正常组织进行比较,找出子宫内膜腺体中的基因突变。研究发现,在28名女性中,209名致癌驱动突变发生在25例(近90%)的正常子宫内膜组织中,最年轻的突变携带者为24岁。在几乎90%的人中,正常的子宫内膜还包括致癌驱动突变。近60%的子宫内膜样本中有不止一个驱动突变。其中许多突变发生在生命早期,即儿童时期。然而,一般来说,单个驱动突变不足以将正常细胞转化为侵袭性。同一细胞中可能有3个~六种驱动突变只会发生。突变会随着年龄的增长而积累,总突变负荷每年以每个腺体29个碱基代替,比癌组织低几倍。研究人员发现,几乎每个腺体都是克隆形成的,几乎所有的上皮细胞都来自同一个上皮祖细胞。随后的分析显示,许多子宫内膜腺体携带已知的癌症相关驱动突变,但子宫内膜腺体的克隆与驱动突变的存在无关。28名女性正常子宫内膜腺体的体细胞突变负荷包括209~2833碱基替换和1~缺少358个插入。数量差异主要与年龄有关,每个腺体每年增加约29个碱基替换。研究人员发现,12个基因已被确定为驱动突变相关基因,也存在于子宫内膜腺检测中:PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、FBXW7、ZFHX3、FXA2、ERBB2、CHD4、KRAS、SPOP、PP2R1A和ERBB3.28名女性中有25人有驱动突变,总数为209人,其中最年轻的突变携带者为24岁,其子宫内膜腺体样本中每7人携带一人KRASG12D突变。257个腺体样本中有147个(57个).20%)携带至少1个驱动突变,42个以上(16%).34%)。4名女性收集的每个腺体样本都有驱动突变。在这些驱动基因中,PIK3CA突变频率最高。与体细胞突变负荷类似,每个腺体中的驱动突变数量与不同人群之间的驱动突变数量主要与年龄密切相关,基本呈正相关。驱动基因的突变主要发生在生长因子受体编码基因和一些重要的信号传导通道中,包括介导激素响应通道、染色功能相关蛋白质和癌蛋白降解通道。研究人员通过构建每个人的子宫内膜腺体系统发育树,表征了细胞克隆的扩张模式和驱动突变的获得。分析结果表明,在整个生命过程中,正常子宫内膜腺上皮细胞的驱动突变是线性的,至少有一部分发生在生命的早期。在34岁和35岁的两名女性中,KRASG12D突变和PIK3CA突变可能发生在10岁之前。另一个60岁的女人ZFHX3和PIK3CA两种基因的突变也发生在10岁之前。虽然积累了大量的突变,但这些妇女的子宫内膜仍然是正常的组织,没有癌变。与过去对子宫内膜癌患者全基因组的分析相比,子宫内膜癌患者的突变负荷更高,大约是正常细胞的5倍。虽然两者都有更多的碱基替换和缺乏插入,但子宫内膜癌患者仍然很高DNA错配修复率和聚合酶-ε/聚合酶-δ在正常细胞中没有发现校对突变率。此外,癌细胞的结构变异和复制数变异也更多。驱动突变,PTEN、CTCF、CTNNB1、ARID1A和TP癌细胞中有更多的突变。PTEN、CTCF、ARID1A和TP53可能需要双等位基因突变才能显示出明显的致癌效果,这可能是它们在正常细胞中突变较少的原因。在这次的研究中,研究人员仅在5个腺体样本(2%)中发现了PTEN和TP53混合突变。一般来说,正常细胞中也有不止一种驱动突变,但其致癌风险相对有限。与其他研究相比,该研究有更严格的样本分离和测序方法,更完善的生物信息算法,但需要注意的是,有一半的女性参与了不孕症的检查。不孕症本身就是子宫内膜癌的独立危险因素,可能会偏离研究结果。在未来,这些研究将被纳入更具代表性的人群,例如,有潜在癌前症状的妇女,包括非典型的子宫内膜增生和其他疾病群体。从正常组织到癌前组织,再到正式癌症组织的发展过程的表现将更加完整。这种方法也可能有助于确定单个驱动突变导致癌症发展的致病性。研究人员认为,人类子宫内膜是一个高度活跃的组织,在女性生育年龄会经历多次重塑,在正常子宫内膜中发现频繁的癌症驱动突变,这些事件发生在早期甚至青春期之前,表明虽然大多数癌症相对较晚,但其背后的基因变化可能从早期生命开始。对这些基因变化的理解可以结合不孕症、肥胖和种族等其他危险因素来帮助筛选高危妇女,或预计将改变子宫内膜癌的预防和早期筛查。
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